治疗溃疡性结肠炎中药发明专利技术信息挖掘_北京转创国际管理咨询有限公司广东分公司

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种病因尚未明确的慢性非特异性炎症性肠病，临床表现为腹痛、腹泻、血便等，同时伴有关节炎、发热等肠外症状，病程较长且极易复发，目前暂无治愈的用药方案[1]。近年来，随着饮食结构改变和生活节奏加快，国内UC发病率逐年增加，据推测为11.6/10万人[2]，治疗UC的药物研发也随之成为热点。中医治疗UC轻中度急性期或缓解期有较好疗效，在维持缓解期和防止复发方面具有独特优势[3]。专利是集技术、法律和经济于一体的综合信息资源，技术信息是反映专利核心内容的重要载体。专利技术信息挖掘是近年来热点研究方法，利用数据挖掘技术对专利技术信息进行情报分析，可为行业的技术研发、专利布局及侵权维护等提供重要依据[4]。笔者通过收集治疗UC中药专利文献的技术信息，从重点专利权人、复方配伍、中药提取物3个角度进行探讨，为治疗UC的中药技术研发和专利申请提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据检索与规范

数据来源于国家知识产权局专利检索及分析系统和欧洲专利局（https://worldwide.espacenet.com），研究对象为治疗UC的中药发明专利，采用专家检索功能，中文检索式：（名称=（溃疡性结肠炎 or 非特异性结肠炎or炎症性肠病）and（中医or中药））or（摘要=（溃疡性结肠炎 or 非特异性结肠炎or炎症性肠病）and（中医or中药））or（权利要求书=（溃疡性结肠炎 or 非特异性结肠炎or炎症性肠病）and（中医or中药））and分类号=A61K and A61P，英文检索式：Ulcerative colitis and (Traditional Chinese medicine or Chinese herbs)，公开日、申请人等检索项不作限定。检索截止日期为2018年12月31日。结合关键词“痢疾”“休息痢”“肠澼”及其同义词进行二次检索，并对文献进行逐一阅读及手工筛选。鉴别诊断克罗恩病、肠结核、慢性肠炎等肠病，剔除发明点不在中药防治UC的专利。参照《中药学》[5]规范饮片名称，如“仙灵脾”统一为“淫羊藿”，“酒军”“川军”“酒大黄”统一为“大黄”等。

1.2 数据分析

以专利分析法为基础，对纳入的全部专利信息进行描述性统计。对中药进行二值量化处理，以324件专利为列，以使用频次≥30的中药为行，在某项专利中具有某种中药计为1，无计为0。

对于复方专利的中药配伍规律应用数据挖掘技术进行分析。①采用SPSS modeler15.0对使用频次≥30的中药进行关联规则分析，设置最小规则置信度为60%，最低条件支持度为10%，最大前项数为3；②采用SPSS22.0因子分析对使用频次≥30的中药进行内在结构分析，使用主成分分析法提取公因子，并用最大方差法进行因子旋转，得到旋转因子载荷矩阵。

2 结果

2.1 技术生命周期

共检出符合标准的专利324件，其中44件专利获得授权保护。专利技术生命周期是根据专利统计数据绘制出技术S曲线，以确定该研究方向所处阶段，并对其未来发展趋势进行预测[4]。由于我国专利法规定专利申请到公开最长可达18个月，本研究中2017－2018年的申请量和授权量少于实际数量，故不纳入技术生命周期分析。由图1可知，UC中药专利在2010年以前处于技术萌芽期，在这一阶段仅有少数申请人参与技术研发；随着UC关注度日益增加及前期研究基础的积累，2011－2014年申请量快速增长；2015－2016年为成熟期，申请人数量趋于稳定，专利申请量较前有所减少，技术集中程度越来越高。

2.2 区域分布

各省市治疗UC中药专利申请量和授权量差异较大，集中分布在我国中东部地区，申请量和授权量的前3位皆为山东省、安徽省和河南省，其中山东省远超其他省份。反之，中医院校实力及人才储备强劲的江苏、上海及广东等省市的申请并不活跃。治疗UC中药专利申请量和授权量前5位的地区详见表1。

图1 治疗UC中药专利技术生命周期

表1 治疗UC中药专利申请量和授权量前5位地区情况

2.3 重点专利权人

专利申请量居前10位的申请人包括高校1家、医院2家，其余均为个人申请，详见表2。结合专利申请及授权情况可分为3个层次：第一层次为处于技术领导地位的河南中医药大学，该申请人专利申请量、授权量皆为最多；第二层次为个人申请人邓泽潭，该申请人虽然专利申请量不多，但授权率为100%，专利质量高；第三层次为以郑家园为代表的申请人，专利质量偏低，属行业的技术追随者。本研究选择河南中医药大学和邓泽潭作为重点专利权人进行分析。

表2 治疗UC中药专利主要申请人专利申请与授权情况

注：专利授权量为当前授权和曾经授权的专利数量之和

2.3.1 河南中医药大学

河南中医药大学自2008年开始针对治疗UC的产品、制备方法和用途申请发明专利，2008－2018年申请专利8项，表明该申请人对治疗UC中药研发技术的持续投入。该申请人以知名教授和学科带头人的治病理论为核心，一直致力于总结名中医临床治疗UC的经验，将其验方、效方转化为具有法律保护效力的专利成果和产品。其产品包括健脾栓（CN200810230897.1）、结肠复康颗粒（CN201811034839.1）。健脾栓为河南中医药大学申请的第一件治疗UC的中药发明专利，也是河南中医药大学第三附属医院消化科创制和推广的中药栓剂，根据韩捷团队提出的UC多见脾虚湿热的新观点研发，以健脾中药搭配清热药、止痛药，可清热凉血、健脾止泻，2012年获得国家发明专利授权。适用于湿热内蕴型UC的中药灌肠液（CN201610415314.7）和治疗脾肾阳虚型的慢性肠炎中药（CN201310489948.3）是以河南中医药大学第三附属医院刘佃温教授的治病理论为指导，根据本病活动期或发病之初多见大肠湿热，缓解期由于久病及肾多见脾肾两虚，研发溃结一号方，并在此基础上研制而成。河南中医药大学是国内专利布局较好的申请人，一方面围绕UC适用证型开展专利布局，针对UC的大肠湿热、肝郁脾虚、脾肾阳虚、脾虚湿热等临床常见证型申请核心专利，充分体现了中药专利在中医理论指导下的辨证论治思想，提高中药专利的科学性和临床疗效；另一方面，围绕中药专利的制备方法及剂型作为外围专利进行申请，剂型分布包括中药汤剂、灌肠液、颗粒剂和栓剂，剂型保护范围的扩大有利于提高核心专利的价值及延长保护期限，减少侵权方绕过核心专利进行外围专利申请构成的侵权行为。

2.3.2 邓泽潭

作为个人申请人代表，邓泽潭等[6]在1996年就开始在公开刊物发表以自制肠澼康胶丸治疗UC的临床报道。直至2009年才开始申请第一件名为“治疗溃疡性结肠炎的中药”的专利（CN200910144147.7），适用于热毒炽盛、血瘀肠络型UC。随后以仙鹤草、土茯苓、马齿苋、苦参、大黄、莱菔子、山药、黄连、吴茱萸、炒白术和地榆炭等为基础方，配合清热药、活血药或制酸药，适用于临床常见的湿热留恋、肠间蕴热、血瘀肠络等证型，在2012年又申请了3件专利，分别为CN201210138116.2、CN201210138122.8、CN201210138120.9，均获得授权。根据UC病情复杂、病机错综的特点，采取证病辨治，并从虚实夹杂中选方用药，在降低UC复发率、减少不良反应及提高生存质量方面均取得较好疗效。与河南中医药大学相比，邓泽潭缺乏专利布局策略和保护意识，未完整地保护自己的技术，剂型、制备方法及质量控制方法留下较大空间，为竞争对手的仿制提供了可乘之机。

2.4 复方用药配伍规律分析

314件UC专利的技术主题为中药复方，重点研究其中药组合规律可为今后药物研发提供参考。治疗UC的中药复方专利中黄连、白术、黄芪、木香和茯苓使用最为频繁，以补虚药和清热药为主，甘草多用于调和诸药故不纳入统计，详见表3。

表3 314件治疗UC中药专利应用频次前10位中药

2.4.1 中药配伍的关联规则分析

关联规则分析的置信度表示前项出现条件下后项出现的概率，支持度表示前后项同时出现的概率。支持度前10位的中药关联规则分析结果见表4，可概括为黄连组合和白术组合，适用于UC的不同分期及治法。

表4 治疗UC中药专利高频用药关联规则分析结果

与黄连配伍的药组多用于活动期，治法主要为清热化湿。黄连-木香为支持度最高组合，该药对是香连片的组方药物，具有清热化湿、行气止痛的功效；黄连-木香-白芍、黄连-当归是芍药汤的重要药物组合，具有清热燥湿、调气和血之功；黄连-白头翁、黄连-黄柏化裁于白头翁汤，具有清热解毒、凉血止泻之功。

与白术配伍的药组多用于缓解期，治法主要为健脾益气，兼以补肾固本。白术-茯苓是置信度最高的组合，二者相配，健脾祛湿之功益著。白术-茯苓-黄芪在此基础上加强补气健脾之功，白术-补骨脂健脾补肾，适用于脾肾两虚之证。

2.4.2 中药内在结构的因子分析

对量化处理后的数据进行KMO值和Bartlett球形检验，KMO值为0.679，Bartlett检验P＜0.05，2种检验结果均提示该数据可用于因子分析。由碎石图（见图2）可知，该数据适合提取7个主成分，经主成分分析可得旋转元件矩阵，可找出每个药物对应的最大公因子载荷系数，最终得到药物的因子分布，详见表5。参照《溃疡性结肠炎中医诊疗专家共识意见（2017）》[7]分为肝郁脾虚、寒热错杂、热毒炽盛、大肠湿热、脾虚湿蕴、脾肾阳虚和阴血亏虚共7个证型。7个公因子的药组适用证型与共识的前6个证型基本对应。其中，公因子1来源于痛泻要方合四逆散，用于肝郁脾虚证；公因子2来源于乌梅丸，用于寒热错杂证；公因子3多入血分，凉血解毒，用于热毒炽盛且热入血分证；公因子4为芍药汤加减，用于大肠湿热且热在气分证；公因子5健脾化湿，用于脾虚湿蕴证；公因子6健脾补肾，用于脾肾阳虚证；公因子7化瘀止痛，用于血瘀肠络证，这是唯一与共识不相对应的证型。

图2 治疗UC中药专利高频用药因子分析碎石图

表5 治疗UC中药专利高频用药因子分析结果

2.5 中药提取物专利分析

相较中药复方而言，中药单体具有治疗机制靶点明确及用法用量易控制等优势，申请发明专利的形式更符合国际天然药物专利的审查机制。本研究大部分专利主题为中药复方，仅有10件中药提取物专利，详见表6。申请号CN200910012312的专利是当前法律状态为授权的唯一专利，也是唯一的中药单体专利，沈阳药科大学的原忠团队首次提出从中药地榆中制备地榆总三萜，提供了精制和提纯地榆总三萜的技术方案，通过动物实验验证了地榆总三萜具有抗炎镇痛作用，适用于缓解UC肠道炎症反应，可按照常规工艺制成胶囊剂、颗粒剂、片剂或复方制剂等常用剂型。其余专利均以提取物组合形式申请专利保护，但中药成分相互作用及机制不清，部分专利甚至未提供具体的中药有效成分；大部分专利在实际使用中尚未通过临床试验和安全性试验，难以获得专利授权保护。总体而言，治疗UC的中药提取物专利研发还需进一步投入和深化。

表6 治疗UC中药提取物专利详细信息

3 问题及对策

由于病因不明确、复发率高、癌变率高，UC已被世界卫生组织列为难治性疾病之一。近年来，中医学治疗UC取得了显著进展[8]，中药治疗UC专利日益受到重视，专利申请量逐年增加，但专利技术区域分布不均，核心技术区域申请欠活跃。本研究显示，重点专利权人数量较少；专利技术主题主要为中药复方专利，体现了在中医理论指导下标本兼治、辨证论治的特色；中药提取物专利发展较为薄弱，安全性和有效性有待提高。针对以上问题，提出建议如下。

3.1 加强核心技术区域的申请人成果转换意识

作为中医治疗UC的核心技术区域，江苏、广东及上海等省市申请专利所占比例与其学术地位不符。江苏省中医院、上海中医药大学、广州中医药大学等机构在运用中医药治疗UC方面有较高的临床和科研水平，如江苏省中医院已故国医大师徐景藩拟定的连脂清肠汤、治泻方和菖榆煎灌肠方[9]，广州中医药大学劳绍贤教授总结的溃结灵颗粒和溃结灌肠方[10]，上海中医药大学马贵同和戴彦成团队研发的清肠栓和健脾清肠方[11-12]，均在治疗UC方面取得显著疗效，但至今这些临床验方及效方尚未被申请知识产权保护，提示科研人员应提高促进科研成果转化和知识产权保护意识，可借鉴河南中医药大学模式进行专利申请和布局，在注重学术研究同时，应及时利用专利手段保护其研究成果。

3.2 复方专利在中医理论指导下申请和布局

在本研究中，绝大多数专利主题为复方专利。结果显示，用药规律与专家共识意见比较一致，常用药物组合体现了标本兼治和辨证论治原则。314件复方专利中仅有15件专利辨证明确，大部分复方专利尚未发挥辨证论治优势。笔者认为，申请人应借鉴重点专利权人的经验和模式，一方面围绕UC的临床分期和证型申请核心专利，当分活动期、缓解期及不同证型论治，参考适用于不同分期和证型的常用药物组合，以提高专利实际疗效为目标；另一方面通过申请不同药物剂型、制备方法和治疗用途等主题的外围专利，多角度、多层次布局，构建具有中医药特色的中药复方专利保护体系。

3.3 中药提取物专利申请立足于单体和制备方法

针对当前中药提取物治疗UC的专利发展较为薄弱的现状，笔者认为应从以下方面入手：①相较中药提取物组合，中药单体在明确机制和控制标准方面更有优势，更有机会获得专利授权，在技术还未成熟时建议申请人立足于单体专利申请。②目前申请专利的提取物大多来源于清热药和止血药，申请人应扩大药材范围；研究显示，黄芪多糖、甘草黄酮、雷公藤多苷具有减少UC的炎症介质和组织损伤作用[13]，但这些中药的单体提取和应用仍处于空白区，亟需申请专利保护。③申请人应从中药单体制备方法入手，达到利用专利保护抢先占领市场的目的，再通过申请治疗用途、质量检测方法和指纹图谱测定方法等外围专利，提高中药成分的安全性和有效性，进一步夯实知识产权的保护力度。